2019年9月2日，國家藥品監督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)布《疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更技術(shù)指導原則》征求意見(jiàn)稿，征求意見(jiàn)截止時(shí)間：自公布之日起1個(gè)月。一石激起千層浪，對國內疫苗行業(yè)具有深遠的意義和影響，這將彌補我國對疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更技術(shù)在法規和技術(shù)層面的空白。近幾年產(chǎn)業(yè)界對疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更技術(shù)控制指導原則呼聲漸高，本文對疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更管理痛點(diǎn)、亮點(diǎn)和監管法規體系進(jìn)行了分析。
疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更管理痛點(diǎn)
疫苗，關(guān)系人民群眾生命健康，關(guān)系公共衛生安全和國家安全，是國家戰略性、公益性產(chǎn)品。近幾年以來(lái)，疫苗上市后由于生產(chǎn)工藝變更導致出現的一些情況，讓公眾對疫苗的安全性更加關(guān)注，尤其是2018年長(cháng)生生物疫苗造假案使得人民群眾對國產(chǎn)疫苗的信心跌入谷底，對疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更監管的失位也提出了諸多質(zhì)疑。
時(shí)間
疫苗變更工藝大事件
事件要點(diǎn)
2008年1月6日
大連金港安迪公司的疫苗造假案
遼寧大連金港安迪生物制品有限公司生產(chǎn)的11批凍干人用狂犬病疫苗被檢查出含有違法添加的核酸物質(zhì)，屬于未經(jīng)藥監部門(mén)批準而變更藥品生產(chǎn)工藝，按照藥品管理法的有關(guān)規定，該行為涉嫌故意造假。
2018年7月15日
長(cháng)生生物疫苗造假案
長(cháng)生生物“編造生產(chǎn)記錄和產(chǎn)品檢驗記錄，隨意變更工藝參數和設備”，狂犬疫苗生產(chǎn)過(guò)程中的“小罐發(fā)酵”改成了“大罐發(fā)酵”，屬于未經(jīng)藥監部門(mén)批準而變更藥品生產(chǎn)工藝，按照藥品管理法的有關(guān)規定，該行為涉嫌故意造假。
疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更難點(diǎn)是某些企業(yè)無(wú)限制地要降低成本，監管部門(mén)缺少對以上變更工藝行為進(jìn)行控制。近年來(lái)，疫苗產(chǎn)業(yè)界對疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更技術(shù)指導原則呼聲漸高。目前我國疫苗的上市后變更按照變更事項進(jìn)行管理，缺少基于風(fēng)險的變更分級及管理措施，變更管理缺乏靈活性，同時(shí)也缺乏相應的技術(shù)指導原則等；同時(shí)，持有人普遍存在全生命周期質(zhì)量管理體系不健全、變更研究水平及風(fēng)險控制水平參差不齊、對變更控制和管理的重視不夠、開(kāi)展相關(guān)研究不充分等問(wèn)題?；谏鲜鲈?，藥審中心從全方位完善疫苗技術(shù)指南體系為出發(fā)點(diǎn)，舉一反三，堵塞漏洞，優(yōu)化疫苗生產(chǎn)工藝變更程序及配套舉措，本著(zhù)鼓勵持有人持續改進(jìn)工藝，提高和保障疫苗質(zhì)量的目標，制定了國內首部《疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更技術(shù)指導原則》。
《疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更技術(shù)指導原則》亮點(diǎn)
亮點(diǎn)1——適用范圍界定清晰
關(guān)鍵點(diǎn)
內容解讀
適用于
本指導原則與藥審中心現實(shí)行的疫苗技術(shù)審評職責相銜接，僅涉及人體免疫接種的預防性生物制品，如滅活疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗、基因工程重組蛋白疫苗以及其他類(lèi)疫苗（如聯(lián)合疫苗）等；
不適用于
不包括DNA疫苗、合成肽疫苗等極特殊的新型疫苗或佐劑等；
亮點(diǎn)2——高標準定位 全流程創(chuàng )新
關(guān)鍵點(diǎn)
內容解讀
一是對標國際標準
起草小組對藥審中心2010-2019年期間曾受理的補充申請事項及研究?jì)热葸M(jìn)行了梳理，以國家頒布的相關(guān)法規及技術(shù)指導原則為基礎，立足國內疫苗上市后變更發(fā)展現狀，借鑒發(fā)達國家的先進(jìn)管理理念，結合FDA、WHO、EMA等國際相關(guān)變更法規和技術(shù)要求，本著(zhù)科學(xué)性、可操作性、前瞻性和先進(jìn)性相結合原則起草；
二是監管策略先進(jìn)性
以事前溝通、事中指導、事后監管為原則的監管策略，通過(guò)開(kāi)展前期溝通交流途徑，消除持有人與審評機構在變更認識上的“剪刀差”，促使雙方達成以有效控制變更風(fēng)險為核心的分類(lèi)等級共識；
三是強調持有人對變更風(fēng)險管控的主體責任
在執行變更申報的過(guò)程中，強調持有人對變更風(fēng)險管控的主體責任，明晰變更的可比性研究技術(shù)要求、分級管理程序。通過(guò)有效的風(fēng)險分級管控，降低持有人申報負擔，提升疫苗產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)工藝升級的靈活性和積極性。將部分變更監管職能傳導至適用性更好的省局日常監管。
疫苗變更控制監管法規體系分析
法律法規
內容解讀
新版《藥品管理法》（2019年修訂第31號主席令)
第七十九條 對藥品生產(chǎn)過(guò)程中的變更，按照其對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險和產(chǎn)生影響的程度，實(shí)行分類(lèi)管理。屬于重大變更的，應當經(jīng)國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)批準，其他變更應當按照國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)的規定備案或者報告。藥品上市許可持有人應當按照國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)的規定，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。
第一百二十四條 違反本法規定，有下列行為之一的，沒(méi)收違法生產(chǎn)、進(jìn)口、銷(xiāo)售的藥品和違法所得以及專(zhuān)門(mén)用于違法生產(chǎn)的原料、輔料、包裝材料和生產(chǎn)設備，責令停產(chǎn)停業(yè)整頓，并處違法生產(chǎn)、進(jìn)口、銷(xiāo)售的藥品貨值金額十五倍以上三十倍以下的罰款；貨值金額不足十萬(wàn)元的，按十萬(wàn)元計算；情節嚴重的，吊銷(xiāo)藥品批準證明文件直至吊銷(xiāo)藥品生產(chǎn)許可證、藥品經(jīng)營(yíng)許可證或者醫療機構制劑許可證，對法定代表人、主要負責人、直接負責的主管人員和其他責任人員，沒(méi)收違法行為發(fā)生期間自本單位所獲收入，并處所獲收入百分之三十以上三倍以下的罰款，十年直至終身禁止從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)活動(dòng)，并可以由公安機關(guān)處五日以上十五日以下的拘留：
（七）未經(jīng)批準在藥品生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行重大變更。
第一百二十七條 違反本法規定，有下列行為之一的，責令限期改正，給予警告；逾期不改正的，處十萬(wàn)元以上五十萬(wàn)元以下的罰款：
（五）未按照規定對藥品生產(chǎn)過(guò)程中的變更進(jìn)行備案或者報告；
2010年版藥品GMP
第一百四十二條 當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠(chǎng)房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時(shí)，應當進(jìn)行確認或驗證。必要時(shí)，還應當經(jīng)藥品監督管理部門(mén)批準。根據GMP規定對變更的理解：并不是所有的變更都要經(jīng)過(guò)批準，而是必要時(shí)。這個(gè)規定與目前監管的形勢和監管的方向稍微有點(diǎn)偏離；
目前已出臺落地的新版《藥品管理法》（2019年修訂第31號主席令)和已經(jīng)執行的2010年版藥品GMP及還未落地的《疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更技術(shù)指導原則》征求意見(jiàn)稿可以明顯的體現出來(lái)，國內藥監局意識到了疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更控制對風(fēng)險控制的重要性和必要性，正在積極地通過(guò)整個(gè)法律法規體系的修正完善以及重構，建立對疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更進(jìn)行控制的完善體系，希望《疫苗上市后生產(chǎn)工藝變更技術(shù)指導原則》正式版盡快落地。
